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Aug 30, 2023

謎が解けた、ロタウイルスVP3はユニークなキャッピングマシンである

La proteina VP3 del rotavirus è sfuggita ai ricercatori per più di 30 anni.

ロタウイルスの VP3 タンパク質は 30 年以上研究者から逃れられてきましたが、ベイラー医科大学の BV ヴェンカタラム プラサド博士とメアリー K. エステス博士の研究室が率いるチームによって、ついにその独特の構造と機能が明らかになりました。

研究者らは、VP3が、ウイルスタンパク質の合成や宿主の免疫反応の回避に不可欠なプロセスであるメッセンジャーRNA（mRNA）のキャッピングに必要であることを知っていたが、他のロタウイルスタンパク質の構造と機能が徐々に明らかになっている一方で、VP3はロタウイルスの最後の未解決の謎が残りました。

「ウイルスは自ら複製することができません。ウイルスは感染した細胞の機構を引き継いでウイルス粒子を生成します」と、共著者でヴァーナ・アンド・マーズ・マクリーン学部生化学・分子生物学部の教授でアルビン・ロマンスキー教授のプラサド教授は述べた。ベイラー大学で分子ウイルス学と微生物学の博士号を取得しました。

ウイルスが侵入した細胞をハイジャックするために使用する戦略の 1 つは、宿主細胞のキャップされた mRNA を模倣するようにウイルス mRNA をキャッピングまたは調製することです。 mRNA のキャッピングは、タンパク質を合成する細胞機構に関与するために不可欠なステップです。 細胞のキャッピングを模倣することで、ウイルスが宿主の機構を引き継いでウイルスタンパク質を生成できるようになります。

いくつかのウイルスがこの戦略を使用しますが、その方法は異なります。 ロタウイルスの場合、ウイルスタンパク質VP3がキャッピングに関与していることが知られていましたが、VP3の構造を決定し、VP3がmRNAキャッピングをどのように実行するかを理解することは30年以上にわたって課題でした。

「極低温電子顕微鏡、X 線結晶構造解析、生化学的アッセイを組み合わせた結果、VP3 にはロタウイルスの mRNA を効果的にキャップするために必要な酵素活性がすべて備わっていることがわかりました。また、個々のタンパク質をもつ多くのウイルスで見られるものとは対照的に、それぞれの酵素活性に応じて、ロタウイルスはすべての酵素活性をモジュールとして 1 つのタンパク質 VP3 に統合します」とプラサド研究室の博士研究員で筆頭著者のディリップ・クマール博士は述べています。

「ロタウイルスが他のほとんどのウイルスと異なるのは、キャッピングがウイルスのタンパク質の殻であるウイルスカプシドの狭い境界内、つまり細胞内で行われることです。キャッピングが完了すると、ウイルスのmRNAはチャネルを通ってキャプシドを出て、ウイルスのmRNAがキャプシドに侵入します。」細胞の細胞質で、ウイルスタンパク質を生成するためのタンパク質製造機構が作動するのです」と、カレン財団寄附理事長でベイラー大学の分子ウイルス学および微生物学の特別教授であるエステス氏は述べた。

「このパズルを解くのは非常にエキサイティングでした。」とクマール氏は言い、「私たちはVP3とそのモジュールを単離することができ、それらが自己集合して少なくとも2つのmRNAを同時にキャッピングできる安定な分子となり、プロセスが効率的になることを示しました。」と述べた。

この研究で重要だったのは、ヴァーナ・アンド・マーズ・マクリーン大学生化学・分子生物学部の助教授であり、ベイラー大学の CryoEM コアの共同ディレクターである Zhao Wang 博士、博士研究員の Xinzhe Yu 博士、および博士とのコラボレーションでした。酵素および機能アッセイについては分子ウイルス学および微生物学の助教授である Sue Crawford 氏、およびクライオ EM データのモデリングについてはヴァーナ・アンド・マーズ・マクリーン学部生化学および分子生物学部門の助教授である Liya Hu 博士が協力しました。

VP3 の構造とその仕組みを知ることで、ロタウイルス感染を予防または治療するための抗ウイルス薬を設計する機会が得られます。 さらに、VP3 がロタウイルスの複製において果たす役割と、VP3 が宿主の免疫応答にどのように干渉するかをさらに調査することが可能になります。

「30年近くにわたり、私の研究室とエステス博士の研究室は、ロタウイルスの複雑な構造を解明し、ロタウイルスがどのように機能するかをより深く理解するために協力してきました」とプラサド教授は語った。 「VP3 の構造と機能を決定することは、私たちの協力を継続するための新たな扉を開く大きなマイルストーンです。」

この研究への他の貢献者には、ベイラー社のラマクリシュナン・アニッシュ氏、ソニ・カウンダル氏、ロドルフォ・モレノ氏、ジョアニタ・ジャカナ氏、カリフォルニア州ローレンス・バークレー国立研究所のバヌマティ・サンカラン氏が含まれる。

Science Advances 誌のレポートをご覧ください。

この研究は、国立衛生研究所 MERIT 助成金 AI36040 および R01AI080656、ロバート ウェルチ財団 (Q1279 および Q1967)、国立一般医学研究所、およびハワード ヒューズ医学研究所によって支援されました。 さらなる支援は、米国エネルギー省基礎エネルギー科学局によって、契約番号 100 に基づいて提供されました。 DE-AC02-05CH11231、ベイラー医科大学の Advanced Technology Cores (ATC) CryoEM/ET コア、および NIH がんセンター支援助成金 P30 CA125123 からの資金提供によるベイラー医科大学のタンパク質およびモノクローナル抗体生産共有リソースによる。

アンナ・マリア・ロドリゲス博士著

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