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Sep 22, 2023

手動無菌処理 最後の手段または最善のアプローチ

Di Brendan Fay, IPS - Parte di Integrated Project Services, LLC Asetic

Brendan Fay 著、IPS - Integrated Project Services, LLC

無菌処理のヒントとコツ シリーズの一部

特殊医薬品、高価値医薬品、遺伝子治療、細胞治療、調合、アレルギー誘発性抽出物など、小さなバッチサイズが一般的な医薬品製造アプリケーションが数多くあります。また、バイオテクノロジーとして効率的な無菌充填能力と技術に対するニーズも高まっています。産業とその革新的な治療法の範囲は、細胞治療や CRISPR テクノロジーから拡大します。 わずか 50 ～ 100 人の患者が治療される第 1 相および第 2 相試験の数が増加しているため、状況は大幅に悪化しています。 以前は、標準的なベンダー機器製品には、1 分あたり 50 個以上のコンテナを生産する自動充填ラインが含まれていました。 しかし、総バッチサイズ (合計 1,000、100、さらには 10 個) が小さすぎて自動充填ラインを正当化できない場合、複雑な問題が発生しました。 処理需要の変化に伴い、現在では多くのベンダーが小さなバッチサイズを処理するための装置を提供しています。

自動充填ラインは、効率的な方法で高品質の製品を大量に生産することに優れています。 この効率性と高生産性のトレードオフは、柔軟性のなさと資本コストの高さです。 自動充填ラインの操作ルーチンは、サイズが大きく、機構が複雑で、交換部品が多いため、長い切り替え時間がかかります。 この後、時間のかかるラインのクリアランスと洗浄が行われ、次のバッチに備えるための RABS 消毒やアイソレータのターンアラウンドが行われます。

充填ライン設計の一般的な経験則は、80% の稼働率目標です。 これには、製品充填 (PF) と充填ラインの切り替えが考慮されており、充填後の環境モニタリング (EM)、ライン クリアランス (LC)、機械の故障 (MB)、ラインのワイプ ダウン (LWD)、フォーマット部品の変更 (CFP) が含まれます。 、最終ラインワイプダウン（FLWD）、およびアイソレータターンアラウンド（ITA）。

小さなバッチサイズまたは低生産量のシナリオでは、小さなバッチごとに機械を完全に切り替える必要があるため、製品の充填時間に比べて切り替え時間が長いと、機械の稼働率と充填の経済性が低下します。 第 1 相および第 2 相臨床試験中の医薬品を扱うほとんどの企業は受託製造組織 (CMO) を利用しており、そのサービスに対して不相応に高額な料金を支払っています。 手動無菌処理 (MAP) は、これらのシナリオに対するソリューションです。

このアプローチでは事業者が中心的な役割を果たしますが、それでも cGMP に従う必要があります。 生産スイートにおける製品汚染の最も可能性の高い原因はオペレーターにあるため、オペレーターを作業から可能な限り分離することが重要です。 オペレーターが手動の無菌プロセスの中心的な構成要素である場合、これはどのように行われるのでしょうか? 無菌技術の向上を可能にするいくつかの機器オプションがあります (以下の図 1 および 2)。

図1：AST 容器充填システム (L)、バイアル シーリング システム (C)、容器クロージング システム (R)

図 2: Bausch & Stroebel EDM3611 充填機 (L) および HV510 キャッピング機 (R)

MAP の一般的な訓練を受けたオペレーターのスループットは 1 ～ 20 cpm です。 オペレーターは次の一連の操作を使用します。

すぐに充填できる密閉バイアルの使用も同様のプロセスです。ノンコアニードルで栓に穴を開け、正確な量の製品を容器に分注し、栓をレーザービームで再封します。

MAP 機器では、使用するフォーマット パーツがほとんどないため、コンテナのサイズやタイプを簡単に変更できます。 この装置は、あらゆるサイズのバイアルだけでなく、カートリッジ、IV バッグ、シリンジ、さらには新しい開発用コンテナにも対応できます。 手動の無菌処理では、事前滅菌済みコンポーネントの使用もサポートされており、高価なコンポーネント洗浄機や発熱物質除去オーブンが必要ないため、資本コストと設備の設置面積がさらに削減されます。

MAP は、用途、製品の特性、必要な保護レベル、およびプロジェクトのコスト制約に基づいて、層流フード (LFH)、バイオセーフティ キャビネット (BSC)、またはアイソレーター内で実行できます。 これらの格納容器の用途の概要を表 1 に示します。

表 1: 格納容器の用途の概要

最小限の推奨事項は、手動の無菌処理操作を実行するために層流フードを使用することです。 EU ガイドラインを満たすには、0.36 ～ 0.45 m/s の下向き気流速度が必要であり、GMP 充填室内の圧力変動が LFH の処理スペースに影響を与えないようにシステムを構築する必要があります。 LFH は主に製品の保護に使用されます。つまり、LFH の使用は、オペレータに危険を及ぼさない製品に限定されます。 水平 (空気が後ろから前に流れる) または垂直 (空気が上から下に流れる、推奨経路) LFH からの空気供給の流路により、オペレーターと環境が製品にさらされます。 LFH からの空気の流れにより、製品の分離が必要な場合には使用できません。

「BSC は、適切な実践と手順に従った場合に、人員、環境、および製品の保護を提供するように設計されています。」1 BSC の分類が増加するにつれて、オペレーター、製品、および環境に対する封じ込めと保護のレベルが向上します。 分類に基づいて、BSC 封じ込めはプルダウンサッシ (クラス I) から気密エンクロージャ (クラス III) までの範囲に及びます。 LFH と BSC のさらなる違いは、空気流路です。 BSC は、部屋から HEPA フィルターを通して空気をキャビネットの処理スペースに吸い込みます。 オペレータの方向には空気がキャビネットから出ません。 排気は HEPA フィルターで濾過され、室内に再循環されるか、建物の外にダクトで排出されます (強力な物質、有毒物質、または溶剤ベースの物質の場合)。

手動無菌充填操作の無菌性保証をさらに強化するには、密閉型バイオセーフティキャビネット (BSC クラス III) またはモジュラー VHP アイソレーターを検討すべき、より高度な機器オプションです。 これらのオプションは、プロセスがグローブ ポートからアクセスできる密閉チャンバー内で実行されるため、オペレーターの隔離を確実にします。 SKANFOG® PURE などのモジュラー VHP アイソレータはさらに一歩進んで、バッチ間の動作チャンバーに検証済みの除染サイクルを提供します。 LFH、BSC、またはアイソレーター内に継続的な粒子モニタリングを実装すると、環境が侵害され、予期せぬ空気品質の悪化により製品が汚染の危険にさらされている場合に警告が表示されます。

アイソレータは、エンクロージャの剛性と動作の制限により、ほとんどの処理には法外な場合があります。 ただし、アイソレータは製品処理の全体的なリスクを最小限に抑え、オペレータの保護を最大限に高めます。 アイソレータの設計により、下位エリア分類 (グレード C またはグレード D) への配置が可能になりますが、LFH およびクラス I & II BSC にはグレード B の室内背景が必要です。

図3:充填およびキャッピング装置を備えた層流フードまたはバイオセーフティキャビネット「モジュール」

このような機器に関連する施設への影響はいくつかあります。 LFH または BSC 内の充填および容器密閉装置は、多用途の「モジュール」を作成します (上の図 3)。 このモジュールを使用すると、複数の LFH または BSC を 1 つの充填スイートに配置できます (下の図 4)。

手動無菌処理に関する推奨される全体的な操作方法論と技術については、PDA テクニカル レポート 62: 手動無菌処理の推奨プラクティスで説明されています。 重要な操作技術は、「主オペレーターがグレード A 環境内で重要な無菌操作を実行し、副オペレーターがグレード A 環境へのアイテムの導入/除去を支援して、主オペレーターの手が確実に環境内に残らないようにする」ことを保証することです。 2 この配置により、手袋/ガウンを着用したオペレーターの手が繰り返しグレード A の空間を離れたり、再び入ったりすることがなくなり、汚染のリスクが高まります。 クラス III BSC またはアイソレータは気密であり、操作がグローブ ポートを通じて行われるため、このような処理上の懸念はありません。

図4:手動無菌処理フロアプラン (L) と充填室 (R) の例

容器に蓋をするか閉めると、動作要件と環境要件が緩和されます。 これにより、検査、ラベル貼り付け、梱包、出荷のために容器を準備する際の手順が緩和されます。 自動検査機は、自動充填機とほぼ同じ理由、つまり資本コストが高く、稼働率が低いため、法外に高価です。 考えられる検査オプションには、手動と半自動の 2 つがあります (下の図 5)。 どちらを選択するかは、最終的には必要なスループットによって決まります。

図5:Bosch MIH-LX 手動検査ブース (L) および Seidenader V90 半自動検査機 (R)

運用上の制約と製品の制約、つまりバッチサイズ、コンテナのスループット、ユニットあたりのコスト、機器の使用率、施設の設置面積、平方フィートあたりのコストを比較検討するときは、最も効果的な処理アプローチを提供するために利用可能なすべてのオプションを考慮することが重要です。製品メーカー、そして重要なことに、患者にとって最高品質の製品。 多くの人は手動の無菌処理を最後の手段と考えるかもしれませんが、状況によってはそれが最良のアプローチとなる場合もあります。

参考文献:

著者について：

Brendan Fay は、Integrated Project Services, LLC のプロセス エンジニアです。 製薬、バイオテクノロジー、医療機器の製造、エンジニアリング、コンプライアンス分野で 7 年の経験があります。 彼はノートルダム大学で化学工学の学士号を取得しています。

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