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Nov 20, 2023

ニューロンに対する解釈可能な機械学習アプローチ

Rapporti scientifici Volume 13,

Scientific Reports volume 13、記事番号: 5567 (2023) この記事を引用

861 アクセス

2 オルトメトリック

メトリクスの詳細

大脳皮質の複雑さはその機能の根底にあり、私たち人間を区別しています。 ここでは、ピクセル単位の画像内容ではなく、画像内のニューロンを研究対象として、画像レベルの調査から皮質領域のニューロンレベルの表現に焦点を移す、定量的組織学のための原則に基づいた検証的なデータサイエンス方法論を紹介します。 私たちの方法論は、組織切片全体にわたるニューロンの自動セグメンテーションと、個々のニューロンのニューロン表現型とニューロンの近傍の特性を反映する一連の広範な操作された特徴に依存しています。 ニューロンレベルの表現は、表現型を皮質層にマッピングするための解釈可能な機械学習パイプラインで使用されます。 私たちのアプローチを検証するために、神経解剖学と組織学の 3 人の専門家によって手動で注釈が付けられた皮質層の独自のデータセットを作成しました。 提示された方法論は、結果の高い解釈可能性を提供し、人間の皮質の組織についてのより深い理解を提供し、新しい科学的仮説を立てるのに役立つ可能性があるだけでなく、データとモデルの予測における体系的な不確実性に対処するのにも役立ちます。

人間の大脳皮質は、数十億のニューロンで構成される高度に組織化された複雑な構造です。 人間の大脳皮質の最も顕著な特徴の 1 つは皮質層です。これは大脳半球の表面に平行で、上下に重なった層状構造です。 この層状構造は、各皮質層に特有のニューロンの細胞密度、サイズ、形状の変化によって引き起こされます。 大脳皮質全体は、層の数に基づいて、6 層の新皮質 (または等皮質) と他皮質に再分割でき、さらに、2 層の古皮質、3 層の古皮質、および通常は 5 層の中皮質に再分割できます。 。 現在、新皮質層の最もよく使用されている分類は、20 世紀初頭にコルビニアン ブロードマンによって開発された概念に基づいた分類です1。 この分類では、新皮質は、ニューロンの種類、数、サイズ、形状、密度などのニューロンの特徴によって区別される 6 つの層で構成されています。ブロードマンは、彼の独創的な研究の中で、新皮質の構成について行われた以前の研究を要約し、次のことを示しています。一般的な大脳新皮質については、層の数が 4 ～ 7 であると研究者によって記述が大きく異なりました。 したがって、大脳皮質の生物学的特徴ではあるが、皮質層は人間の観察者によって開発された任意の基準によって描写されていると推測できます。 さらに、層の構成、サイズ、数は大脳皮質全体で一定ではありません。 これらの細胞構築的特徴のバリエーションに基づいて、大脳皮質はより小さな皮質細胞構築的領域に分割できます。 20 世紀初頭、細胞構築学 (皮質構築計画の研究) の分野の研究者は、大脳皮質をより小さな構造単位に分割するいくつかの細胞構築マップを開発しました。その中で最も影響力のある 2 つは、ブロードマン 1、2 およびブロードマンによって開発されたマップです。もう 1 つは von Economo と Koskinas によるものです3。 すべての細胞構築領域について、他の領域と区別する一連の明確な特徴を定義できます。 ただし、2 つの領域間の境界は必ずしも明確ではなく、むしろ、一方から他方へ徐々に変化する移行領域です。 これらの移行部分では、人間の観察者が皮質領域と領域内の層の両方を正確かつ一貫して描写することが難しいことがよくあります。 これらの構造の分析への関心は、細胞構築構造の特徴と皮質機能の間の関係の証拠によって引き起こされます。 今日では、脳内でのニューロンの分布方法がその機能を決定すると考えられています。 その機能の根底にある脳の微細な構造の微妙な点は、皮質全体の細胞の組織を研究することによって非常に詳細に特徴付けることができます4。 しかし、この分野の調査はほとんどが手作業で行われ、研究者に多大な時間を要し、観察者に依存したバイアスが生じ、研究の再現性が妨げられます5。 技術が進歩するにつれて、ますます多くのデジタル化された組織学的データが利用可能になります。 コンピュータ支援法は、皮質の組織切片の自動処理を通じて、皮質構造のより迅速で、より客観的で、よりハイスループットな調査のための手段を提供します。 これにより、研究者は、脳の解剖学的および機能的組織をより深く理解し、神経疾患や精神疾患によって引き起こされる脳構造の微妙な変化を観察することで、さまざまな科学的疑問に答えることができます。

皮質層の分析に自動化を導入した最初の方法以来、中心的なアイデアは、皮質を横切って手動または半自動で引かれた、層状構造に垂直で皮質の全幅にわたる横断線に沿って、さまざまな組織測定値をサンプリングすることでした。皮質6、7、8、9。 重要なステップは、グレーレベルインデックス（GLI）10の開発でした。これは、皮質全体で暗く染色された細胞体の面積分率を測定し、対象の位置に応じて異なるニューロン密度プロファイルを生成し、皮質リボンの位置を特定する方法です。細胞構築的特徴の変化11． 隣接するプロファイルのブロックは特徴ベクトルによって表され、皮質の領域間で比較されます。 プロファイル特徴は皮質領域間の細胞数の推定に使用され、ニューロン密度に関する現実的な情報を提供します12。 より高いレベルの自動化により、より大規模なデータセットのより高速な分析が可能になりました。 BigBrain は人間の脳全体の高解像度 3D デジタル アトラスであり、神経解剖学的研究に大量の高解像度の組織学的データを提供します 13。 GLI プロファイルを機械学習手法と組み合わせて、BigBrain データセット上で層状セグメンテーションを作成し、大きな脳領域全体に分割を作成しました 14,15。 皮質層も畳み込みニューラル ネットワークを使用してセグメント化され 16、GLI アプローチとの比較が示されています 17。 個々のニューロンの特徴と統計を使用した最初の論文は 2017 年に発表され、著者らはマウスの脳の細胞の自動セグメンテーションを使用し、機械学習モデルを使用せずに細胞の形状統計を分析しました。 2018 年に、皮質全体のプロファイルを使用しない最初のアプローチが提案されました 19。 ラット皮質の 2 光子顕微鏡画像のデータセットに対して、教師なし機械学習と教師あり機械学習を組み合わせたアプローチが使用されました。 最近まで、さまざまなフィルタリング、画像全体のピクセル変換、しきい値処理などを使用する古典的な画像処理技術の使用が主流であったこの分野で、自動化、大規模なデータセットの分析、機械学習手法の使用への移行を観察できます。オペレーション。

機械学習ベースの手法は、トレーニング データセットに依存して予測機能を開発し、目に見えないデータを一般化して予測できるようにします。 この文脈において、目に見えないデータとは、人間の研究者によって手作業で輪郭が描かれたり、ラベルが付けられたりしていない組織の部分を指します。 機械学習では、このようなアプローチは教師あり学習として知られており、予測モデリングとも呼ばれます。 適切な学習データを持つことは、成功するモデルを開発するために不可欠であり、人間によるラベルがゴールドスタンダードとみなされます。 しかし、長年にわたり、脳の分割における人間のバイアスの影響がますます認識されるようになり、多くの方法が客観的な定量的尺度を開発し、さまざまな層と脳領域を区別するための統計の使用によってこの問題を克服しようとしました20。 最近の論文 21 では、著者らは、皮質層の手動セグメンテーションにおける人間の偏見の問題に対処しながら、局所的なニューロンの接続性を推測するためにニューロン密度の推定値を使用し、層構造を特定して表現するために教師なしクラスタリングのアプローチを使用しています。 人間の脳の画像、または一般的な生物医学画像の分析で考慮すべき重要な側面は、自動システムが人間の研究者の作業をどの程度再現する必要があるかということです。 コンピュータビジョンシステムは、目に見えない基礎となる画像コンテンツへのアクセスを提供し、すべての画像を平等に処理し、特に最近入手可能な大量の高解像度およびマルチモーダルデータに関して、プロセスの部分的または完全な自動化を提供します22。あらゆる種類の手動分析。 このようなシステムは、詳細な解剖学的および生物学的に意味のある情報を大規模に導き出して分析することができ、現在無視されている構造原理を明らかにし、層構造のより深い理解を提供します。 これは、従来のアトラスで手動で作成された区画の制限を超えて、データ駆動型の分析に移行する必要があることを示唆しています。 理想的には、層の客観的で教師なしの分類または分割を可能にし、さらにはサブ層化を明らかにするための情報を含む組織学的切片の表現は、脳の解剖学および生理学研究における多くの未解決の問題の解決に役立つでしょう。

この論文では、現在の方法では微妙な細胞構築の特徴を捕捉できないため、そのような機能が提供されないという仮説を立てています。 その結果、結果の説明可能性と解釈可能性が低くなります。 画像全体にまたがるウィンドウを操作するディープに基づく方法は、説得力のある分割を提供する可能性がありますが、どのような組織特性がこれらの結果につながるのかを尋ねることはできません。 ここでは、細胞構築の詳細を捕捉し、細胞レベルでの局所組織情報のみを使用して脳構造の推論に使用できるニューロン表現型解析 23 を開発する可能性を調査します。 このアプローチの有用性は、教師あり機械学習手法を使用して 6 つの皮質層および白質内の各ニューロンを分類することによって皮質層を区別するタスクを通じて実証されます。 このメソッドは、表現型の特徴付けを入力として使用し、個々のニューロンの層を予測し、ネイティブに高レベルの解釈可能性を提供します。 また、皮質層を区別する人間の能力を実証し、学習ベースの方法がそのようなノイズの多いラベルからどのように一般化できるかを調査します。 開発されたフレームワークは、さまざまな領域でどのニューロンの特徴が特徴的であるかを調査する機能を提供し、細胞構築学の分野における将来の研究の見通しを示します。

組織学的データは、ザグレブ神経発生学コレクションから入手しました24。 この研究で使用されたサンプルは、2 つの脳の前頭前皮質から採取されました (脳 1、55 歳女性、死後遅延 24 時間、脳 2 年齢は利用不可、男性、死後遅延 4 時間)。 切片は、前頭前皮質の典型的な 6 層の同型等皮質の背側と腹側部分から採取されました 3,4。 脳は \(4\%\) PFA で 2 週間固定されました。 サンプリング後、切片を一連のエタノールで脱水し、パラフィンに包埋しました。 回転ミクロトームを使用して切片を \(10\;\upmu \hbox {m}\) および \(20\;\upmu \hbox {m}\) の厚さに切断しました。 標準プロトコル 25 に従って、NeuN 免疫組織化学法を使用して組織を染色しました。 NeuN は、RBFOX3 遺伝子に由来する RNA 結合核タンパク質であり、ニューロンの選択的スプライシングを制御し、使用した組織標本のすべてのニューロンで明示的に発現します。 実験では、組織の厚さが結果に影響を与えるかどうかをテストするために、 \(10\;\upmu \hbox {m}\) および \(20\;\upmu \hbox {m}\) の切片が使用されました。 組織切片は、Hamamatsu Nanozoomer 2.0 スキャナー (Hamamatsu Photonics、日本) を使用して、\(0.226\mu \hbox {m/pixel}\) の解像度に相当する 40 倍の倍率でデジタル化しました。 図 1 の組織切片の例は、皮質層全体にわたるさまざまな神経形態と細胞分布を示しています。 計算実験は、Python 3.8 で書かれたカスタム スクリプトと一般に公開されている標準ライブラリを使用して実行されました。

NeuN 免疫組織化学法で染色した組織切片。皮質層全体にわたるさまざまなニューロン形態と細胞分布を示します。 左の画像は前頭前野の背外側部分 (厚さ \(10\;\upmu \hbox {m}\)) から撮影され、右の画像は前頭前野の眼窩部分 (厚さ \(20\) から撮影されました。 ;\upmu \hbox {m}\))。 スケール バー \(100\;\upmu \hbox {m}\)。

手動による描写では、ニューロンの密度とサイズが層状構造の最も重要な特徴です。 解剖学的記述と穀粒密度推定に基づいて、同様の密度の 3 つの集団 (II 層と IV 層が密、III 層、V 層、および VI 層が平均、I 層と白質が疎) が想定されます。2 つの集団は同様のサイズです ( III、V、VI 層には平均して大きなニューロンが含まれ、I、II、IV 層および白質には平均して小さなニューロンが含まれます）。 ニューロンの密度とサイズのヒストグラムをプロットすると、特徴が多峰性の分布を表現していることが観察でき、クラス内分散の最小化を使用して分離できます26。 図 2 は、組織切片全体でニューロン集団を分離し、層状構造を明らかにした視覚化を示しています。 皮質層セグメンテーションに対する古典的なピクセルベースのアプローチとは対照的に、我々はニューロンレベルの組織記述子を使用して、根底にある組織特性を特徴付け、検査しました。 私たちは、組織内の各ニューロンを記述するいくつかの特徴クラスを開発し、機械学習モデルを使用して個々のニューロンの層を決定します。 組織内のすべてのニューロンを分類することにより、層状構造の分割が得られます。 著者らの知る限り、これは細胞レベルから構築し、個々のニューロンの形態学的および組織的特徴に基づいてより大きな構造を推測する、脳細胞構築論の解析における初のボトムアップアプローチである。 ここでは、これらの機能の開発と、その開発と選択における選択の背後にある理論的根拠について説明します。

ニューロンの特性評価を取得するための最初のステップは、背景組織からニューロンをセグメンテーションすることです。 セグメンテーションは、グレーレベルのしきい値から得られるよく使用される距離マップではなく、異方性拡散画像上でグレースケールガイド付き流域を使用してニューロンを分離する自動化手法 27,28 を使用して取得され、セグメント化された重複しないニューロン領域のバイナリ画像が提供されます。 ここでの目標は、組織全体で一貫した結果を作成することであるため、特に異なる染色方法では、輪郭提案による最近提案されたインスタンス セグメンテーション 29 など、他のセグメンテーション方法も同様に使用できます。 このステップにより、ニューロンの位置とセグメント化が得られ、そこから他のニューロンの特性が開発されます。

次に、ImageJ 粒子分析パイプライン 30 を使用してニューロンのセグメンテーションを分析しました。 バイナリ セグメンテーションと元の画像のオーバーラップが作成され、ImageJ の機能分析粒子を使用してニューロン本体の測定値が生成されました。 これらは、面積、周囲長、真円度、真円度、フェレ直径、およびグレー値の平均値、中央値、歪度、尖度です。 粒子測定の詳細については、ImageJ のドキュメントを参照してください31。 これらの特徴は、このレベルの精度ではないにせよ、神経解剖学者の目によって認識されることが多いため、脳の微細解剖学の研究の基礎を形成します。 これにより、図2に示すように、最初のニューロンの特徴が得られ、これを視覚化して皮質層全体の出現パターンを明らかにすることができます。 画像強度に基づく値は、さらなる分析では使用されなかったことに注意してください。これらは、切片全体の不均一な染色の影響を大きく受け、染色手順ごとに異なる値を示す可能性があるため、一般的には使用できないと結論付けられました。 これらの単純な測定には、層内のニューロンを明確に分類するための識別力がありません。 したがって、以下に説明するように、ニューロン近傍を組み込んだより豊富な記述子が計算されました。

基本的なニューロンの特性、面積、局所密度を視覚化することにより、これらの特徴が多峰性分布を示すため、層構造が明らかになります。 左: 3 種類のニューロンは、周囲の細胞密度によって区別されました: 非常にまばらな (青)、まばらな (赤)、および密な (緑)。 中央: 大きいニューロン (赤) と小さいニューロン (緑)。 右: 隣接するニューロンの平均サイズは、前の 2 つの最も近い隣接するニューロンとその領域から得られる特徴であり、層の予測を容易にするために使用することもできます。 ここで、分布を分離するしきい値は、クラス内分散の最小化を使用して取得されました26。

密度ベースのクラスタリングアルゴリズムは、同様の点密度の領域をセグメント化するためによく使用され、各層内でほぼ均一な密度を有する皮質層と関係付けられる可能性があることは言及する価値があります。 しかし、皮質におけるニューロンの分布は、その固有の構造が、クラスタリング手法で使用されるような単一セットのグローバル密度パラメータによってクラスタリングされないようなものであると考えられます。 それにもかかわらず、これらの方法は、いくつかの皮質特性についての洞察を提供しました。 \(100\;\upmu \hbox {m}\) から \(300\;\upmu \hbox {m}\) までの半径内のニューロンを考慮すると、300 ～ 800 個のニューロンを含む意味のあるクラスターが作成されました。 これにより、この範囲で測定を実行すると、脳内のニューロン分布の変化する性質が最もよく特徴付けられるという結論につながります。 この範囲は、層間距離の生物学的限界にもほぼ対応します。 事前定義された半径または近傍の数を選択することは同等に見えるかもしれませんが、最近傍の分析が固定半径アプローチよりも優先されることを強調することが重要です。 事前定義された半径は、画像の解像度に応じて異なる方法で解釈される場合があります。 ニューロンの周囲を指定した範囲により、局所的な組織特性を捕捉するのに十分な情報を取得することと、ニューロンから他の層に到達しすぎて混乱しないこととの間でバランスをとることにより、その特定領域の組織の微細構造をより詳細かつ正確に分析することができます。ニューロンの近くにない情報を組み込むため、ニューロンの表現型との関連性が低くなります。 また、各ニューロンの固定最大近傍数が使用される場合、kd-tree35、36 のような効率的なデータ構造が事前計算される可能性があります。 組織切片で見つかった多数のニューロンを考慮すると、効率が非常に重要である可能性があります。

ニューロンの近傍の特性を測定するために、 \(k \in [50,100,250,500,1000]\) について、最も近い k 個の近傍が考慮されました。 ニューロンの k 番目に最近傍までの距離、およびその平均、最大、最小、歪度、尖度、エントロピーが特徴として使用されました。 個々のニューロンの基本的な測定値も同様の方法で計算され、たとえば、図 2 の右側に示すように、隣接する 100 個のニューロンの平均面積が生成されます。ニューロンの k 近傍の凸包は、周囲の領域に関する情報を提供します。ニューロンとその隣接ニューロンの数は、ハルの面積、周長、ハル内で見つかったニューロンの平均最近接距離、および最近接距離の標準偏差を使用して記述されます。 ニューロンの分散は、点が通常、規則的、クラスター化、またはランダムな分布の主観的なパターンに従っているかどうかを説明する尺度である最近傍インデックス (NNI) を使用して定量化できます。 NNI は、各点とその最も近い点の位置との間の距離を測定します。 すべての最近傍距離が平均化され、平均距離がランダム分布の平均よりも小さい場合、分析対象のフィーチャの分布はクラスター化されていると見なされます。 平均距離がランダムな分布よりも大きい場合、フィーチャは規則的に分散していると見なされます。 インデックスは、平均観測距離を予想距離で割った比率として表されます。これは、同じ合計エリアをカバーする同じ数のポイントによるランダム分布に基づいています。

I 層と白質を除くすべての層のニューロンは均一に分散する傾向があり、特に IV 層のニューロンはランダムに分布する傾向があります。

皮質内の位置に応じて、ニューロンはその層の中央寄りまたは端寄りに配置される場合があります。 隣接する層に到達し、統計の計算に異なる特性を持つニューロンを使用すると、その近傍のプロパティの計算が混乱する可能性があります。 このケースを特定するには、角度またはスライスの範囲内で見つかったニューロンからのみ測定値を取得できます。 複数の方向で測定された特徴は、境界ニューロンと、さまざまな方向でのニューロン特性の変化を識別できます。 スライスは、単一のニューロンから到達する測定単位とみなすことができ、各単位は、中心ニューロンから所定の方向にある隣接するニューロンの集団を表します。 地域内の異なる個体群の関係は、種、景観などの生物学的多様性の枠組みで広く研究されてきました37,38。 スライス内のニューロンを 1 つの種のメンバーとして考慮し、ニューロンの k 個の隣接ニューロンを生息地内のすべての種の集団として考慮し、生物多様性測定では種間の関係を評価します。 この文脈では、スライスの数はさまざまな種の数、つまり豊富さであり、均一性としてのエリア内のさまざまな種の相対的な豊富さです。 このような尺度で最もよく使用される 2 つは、シャノン指数 39 とシンプソン指数 40 です。 シャノン指数は、集団からランダムに選択された個体の種を予測する際の不確実性を定量的に測定します。 シンプソン指数は、全集団からランダムに (置換により) 選ばれた 2 人の個体が同じ種である確率を測定します。

ここで、R は異なる種 (ここではスライス) の数、\(p_i\) は母集団における i 番目のタイプの種の割合、または k 近傍のニューロンの数に対する i 番目のスライスのニューロンの割合です。 すべてのスライスのニューロンの数が等しい場合、\(p_i\) の値は 1/R に等しく、シャノン指数は \(\ln R\) の最大値になります。 数値が等しくない場合、\(p_i\) 値の加重幾何平均が大きくなり、インデックスの値が小さくなります。 1 つのスライスのみのニューロンが存在する場合、ニューロンが存在するスライスを予測する際に不確実性がないため、インデックスはゼロに等しくなります。インデックスは、タイプの数と支配的なタイプの存在との間の関係に関する情報を提供します。 スライスの平均比例存在量はスライス数の減少とともに増加し、最大数のニューロンを含むスライスの存在量が増加するにつれて、インデックスは、層間の境界、薄い層、層間の境界上のニューロンなど、多様性の高い領域で小さな値を取得します。特に層Iニューロン。 インデックスは、層IIIの中央のような、ニューロンから到達するスライスが層の領域に残る均一な領域で大きくなります。

すべての標本は、ザグレブ大学医学部の病理学部門での定期的な解剖中に収集され、ザグレブ大学医学部の倫理委員会によって承認され、ヘルシンキ宣言に従って、インフォームドコンセントが得られました。近親者。

皮質全体にわたるニューロンの特徴の分布により、細胞構築組織のさまざまな側面についての洞察が得られます。 この詳細なニューロンレベルのアプローチにより、最大のニューロンの分布などの既知の細胞構築原理に従った組織検査が可能になります。 最大の面積を持つニューロンは皮質の III 層で見つかり、V 層と VI 層のニューロンがそれに続きました。 最大の 50 個のニューロンのうち、\(43 (86\%)\) が層 III に、\(5 (10\%)\) が V 層に、\(2 (4\%)\) が層に見つかりました。 VI. 最大の 500 個のニューロンのうち、\(268 (54\%)\) が層 III に、\(142 (28\%)\) が V 層に、\(87 (17\%)\) が層 VI に見つかりました。 、層 IV には \(3 (1\%)\) のみ。 この比較により、計算された特徴が意味のある結果をもたらし、神経解剖学的観察に従っていることが確認されます。 層間の最大および最小の500個のニューロンの分布の比率を視覚化したものを図3に示します。ニューロンの円形度と真円度は、異なる方向に伸びている樹状突起を持つ多極ニューロンで構成されていることが知られているVI層で最も低いことがわかりました。 グレースケール強度の変化は、皮質層で異なって表現されました。 最も高い平均グレースケール値を持つニューロンは主に層 I で見つかり、NeuN 色素の摂取量が少ないことを示しています。 中央値が最も低いニューロンは主に、VI 層、IV 層、および IIIb 層と呼ばれる層 III の中央に見られました。 第 VI 層のニューロンがそのような大きな NeuN 取り込み特性を持ち、その結果個々のグレースケール強度が低下するという結論や理由は見つかりませんでした。 面積、円形度、周長などのニューロンの形状に関する尺度は、より多くの識別力を提供することが示されましたが、神経解剖学的研究の発見はニューロンの形状とサイズに大きく依存しているため、これは予想外のことではありません。

ニューロン中心の分析により、より豊富な統計が可能になります。 ここに示されているのは、セクション内で見つかった上位の最大 (左) と最小 (右) のニューロンの割合であり、層ごとに分布しています。 最大のニューロンは皮質の III 層で見つかり、V 層と VI 層のニューロンがそれに続きました。 最大の 50 個のニューロンのうち、\(43 (86\%)\) が層 III に、\(5 (10\%)\) が V 層に、\(2 (4\%)\) が層に見つかりました。 VI. 最大の 500 個のニューロンのうち、\(268 (54\%)\) が層 III に、\(142 (28\%)\) が V 層に、\(87 (17\%)\) が層 VI に見つかりました。 、神経解剖学的観察に従う層 IV の \(3 (1\%)\) のみです。

局所的なニューロン密度を使用すると、図 2 に示すように、層 I と白質はニューロン密度が小さいことで区別できるため、セクションの疎な領域、または層 II と IV を含む密な領域を識別できます。疎な領域はさらに分割される場合があります。ハル領域特徴を使用する - 白質のニューロンは、ハルが組織の境界と高密度層 II の間に結合されている層 I のニューロンとは対照的に、大きなハル領域を持ちます。 図4に示すように、I層と白質までの距離を計算することにより、各ニューロンの皮質の厚さと深さが導出されます。

局所密度と凸包半径に基づく特徴を使用して、プロファイルを描画したり、皮質に垂直にサンプリングしたりせずに、組織の特徴を取得します。 左: まばらな領域は、層 I と白質に分離されます。 中央: 皮質の深さ。 右: 皮質の厚さ。

開発されたニューロンの特徴セットは皮質組織の定量的な記述子を提供しますが、正しい皮質層の明確な分類を提供するには十分ではありません。 一部の機能は特定のレイヤーで他のレイヤーよりもよく表現される場合がありますが、レイヤー間で何が変化しているのか、またはさまざまな機能の影響と相互接続を正確に判断するのは簡単ではありません。 これにより、開発された特徴には、より複雑で表現力豊かなモデルを通じて、皮質層内の位置に関するニューロンの正確な分類を生成するために分析、結合、および使用できる情報が含まれているという仮説が生ま​​れました。 組織切片内の各ニューロンの層を正確に予測するために、手動でセグメント化された層のデータセットに対して教師あり機械学習アプローチが使用されます。 したがって、セクション全体にわたって層のセグメンテーションを取得できます。 モデルの特徴の属性を調査して、有益な組織の特徴を特定します。

機械学習手法が層に応じてニューロンを分類することを学習するトレーニング データセットを取得するために、デジタル化された両方の組織学的切片の一部が、組織学および細胞構築学の専門家 3 名に与えられ、皮質の層間の境界線が手動で描かれました。 図5に見られるように、専門家間の明らかな矛盾と相互の意見の相違は、専門家の偏見の存在を示しています。 専門家は、非常に明白な第 1 層と第 2 層の境界を除いて、すべての層の境界について意見が一致しませんでした。 手動でラベル付けされたデータセットには、 \(10\;\upmu \hbox {m}\) セクションに 12,647 個のニューロンが含まれ、 \(10\;\upmu \hbox {m}\) セクションに 9821 個のニューロンが含まれていました。

皮質積層の予測と解釈には、計算されたニューロンの特徴などの表形式の入力データに対する最先端の教師あり学習方法であるブースト決定ツリーが、そのいくつかの利点から選択されました。 デシジョン ツリーは、他のアプローチよりも人間の意思決定をより厳密に反映しており 43、ニューロンの特性に関する情報の組み合わせに基づく意思決定プロセスである皮質層の手動描写など、人間の活動をモデル化する場合に特に役立ちます。 CatBoost44 を使用しました。これは、表形式データを処理するための最も成功したモデルの 1 つである、デシジョン ツリーに対する勾配ブースティングに基づく手法です。 モデルは、学習率 0.1 およびデフォルトのその他のパラメーターを使用して 100 回の反復でトレーニングされました。 最良の一般化は、アンサンブル内の 3 人の評価者全員の手動ラベルを組み合わせることによって得られました。 評価者ごとに 1 つずつ、3 つの個別のモデルがトレーニングされ、ソフトマックスを使用して客観的な出力確率が合計され、各評価者の全クラスの最大値を使用して最終予測が行われました。 このアプローチの結果を図 6 の右側に示します。ニューロンのクラスが予測され、皮質の層状パターンに従う方法でニューロンが正確に分類されます。

専門家が手作業で描いた皮質層の詳細。 皮質と白質の間の境界の位置だけでなく、層の境界でも重大な不一致が観察されます。

古典的な機械学習パイプラインを使用して、ニューロンの表現型を皮質層にマッピングする方法を学習します。 ニューロンの表現、または表現型解析は、自動ニューロン セグメンテーションと、形態学的およびテクスチャー特徴の分析に基づいています。 次に、この表現は、皮質の 6 つの層の間でニューロンを分類することによって多クラス分類タスクを解決する方法を学習する機械学習モデルへの入力として使用されます。 モデルは神経の特徴の変動を学習し、一般化することができました。つまり、組織切片全体にわたる層の一貫した合理的な予測を作成できました。 黒い四角形は、3 人の専門家によって手動でラベルが付けられ、トレーニング データとして使用されたセクションの部分を囲んでいます。

さまざまな特徴セットを使用した実験では、いくつかの特徴の組み合わせはトレーニング データで高い精度を達成しますが、それ自体ではモデルが組織切片全体で適切に機能することを保証するものではないことが示されています。 疎領域または密領域までの距離に基づく特徴の導入により、皮質の層状レイアウトに従ってセクションの領域を区画に分離するモデルの能力が大幅に向上しました。

参照用の単一のグラウンド トゥルースが存在しない場合、モデルのパフォーマンスの測定は評価者間の変動の観点から考慮されます。 トレーニング データは \(75\%\) トレーニング サブセットと \(25\%\) テスト サブセットに分割され、モデルの予測が専門家の手動ラベルと比較されました。 ニューロン層の予測を比較すると、2 人の専門家の平均一致率は、\(10\;\upmu \hbox {m}\) では \(0.755 \pm 0.049\)、\(20\;\) では \(0.809 \pm 0.049\) でした。 upmu \hbox {m}\) の組織切片。 3 人の専門家と比較したモデルの平均精度は、\(0.872\pm 0.042\) と \(0.897 \pm 0.047\) でした。 これは、BigBrain での Wagstyl のセグメンテーション アプローチの精度に関連付けることができます。テスト分割における交差検証、ポイントごとの平均精度は \(0.83 \pm 0.02\) でした。

この研究では、より詳細かつ具体的な科学的調査を促進するために、皮質の特徴を分析するための新しいアプローチを提案しました。 現在、ゴールドスタンダードは、訓練を受けた専門家による手動の注釈です。 ただし、人間の専門家には偏見があることが多く、そのような分析で得られる結果には一貫性がないことがよくあります。 皮質の層と領域を描写する際の重要な特徴は、ニューロンのサイズです。 私たちの発見は、前頭前皮質の同型同皮質に属する分析領域では、一般に第 III 層のニューロンが第 V 層のニューロンよりも大きいことを示しました。 III これは前頭前野には当てはまりません。 大脳皮質の最大の錐体ニューロンは確かに V 層 (運動皮質のベッツ細胞) にありますが、ほとんどの皮質領域では V 層の錐体ニューロンは III 層のニューロンよりも小さいです3。 この発見は、計算された特徴が意味のある結果をもたらし、神経解剖学的観察に従っていることを裏付けています。

パイプラインで使用されているモデルと機能の両方をより深く理解するために、ニューロンのクラスの予測に対する機能の影響の調査が、グローバル (モデル) レベルとインスタンス (個々のニューロン) レベルの両方で実行されました。 学習モデルの特徴属性を測定するための最近のアプローチである SHAP 測定 45 は、層内のニューロン分類に最も寄与するニューロン特徴の推定に使用されました。 SHAP 値の詳細と \(10\;\upmu \hbox {m}\) と \(20\;\upmu \hbox {m}\) データセットの両方のモデル出力への影響を図 7 に示します。補足情報ファイルの両方のセクション、図S.1および図S.2の各皮質層の詳細。

\(10\;\upmu \hbox {m}\) (左) と \(20\;\upmu \hbox {m}\) の SHAP 特徴重要度分析を使用した、モデル レベルでの上位 15 個のニューロン特徴の重要度 (右）セクション。 隣接するニューロンのプロパティを使用する機能の場合、最近傍ニューロンの数が機能名の先頭に示されます。 ニューロン密度の違いに関係なく、両方のセクションのモデルは、最も近い近傍でほぼ同数のニューロン (平均 500 ニューロン) を優先しました。 どちらのセクションでも、ニューロンの皮質深度が機械学習モデルにとって最も有益な特徴でした。 両方のセクションのモデルは、隣接するニューロンのサイズ (面積)、および均一に低い密度と高い密度の領域までの距離に関連する特徴にも依存していました。 ニューロンの近傍を考慮していないニューロンの個々の形状とテクスチャの特性は、情報が最も少なく、予測値も追加されません。

このアプローチの重要な側面は、データの単一インスタンスの予測に寄与する特徴をニューロンごとに特定できることです。 たとえば、図 8 は、層 VI のニューロンのどのニューロン特徴が基本 SHAP 値の増加と予測に寄与したかを示しています。 この図は、白質ニューロンと同じニューロンの予測の出力値を減少させる特徴の影響も示しています。

ニューロンの層を予測するためのさまざまな特徴の寄与を、個々のニューロンごとにインスタンス レベルで分析できます。 上: 基本SHAP値からの増加と予測に寄与したレイヤーIIIの単一ニューロンのニューロン特徴。 下: レイヤ II ニューロンと同じニューロンの予測に対する出力値を減少させた特徴の重要性。

皮質深さの特徴はモデルの出力に大きな影響を与えました。 これは、局所密度などのより単純な特徴を、皮質内のニューロンの位置に関する解剖学的観察と統合するのに役立つためです。 さまざまな方向での細胞構築特性の変化を測定する指向性測定に基づく特徴も、皮質層の境界上のニューロンを識別できるため、かなりの特徴の重要性を持っていました。 低レベルの特徴を基に構築すると、より大きな識別力を持ち、したがってより重要性の高い特徴が得られることが示されました。 これは、ニューロンの特徴の局所的な変動を克服し、たとえばそれらの特徴の平均を取る能力によるものです。 対照的に、領域などのニューロンの特徴を使用しても、予測の精度は向上せず、これはこれらの特徴の重要性が低いことに反映されています。 おそらくこれが、局所パターン分析のさまざまな方法と古典的な画像特徴抽出方法が皮質層のセグメンテーションであまり成功しない理由です。 変動半径の範囲が確立され、測定が行われるニューロン近傍のサイズの推定値が得られるため、一方ではニューロン分布の局所的な変動を克服し、皮質構造内でのその位置を認識するのに十分な大きさとなっています。もう 1 つは、隣接する層に到達しすぎて測定が混乱しないように十分に狭いです。

断面の厚さの影響を調査するために、いくつかの固定範囲で最近傍の数を分析し、 \(10\;\upmu \hbox {m}\) 断面 \(55.6\%\pm 0.7\%\ であることを確認しました。 ) \(20\;\upmu \hbox {m}\) セクションと比較して、検出されるニューロンが少なくなります。 一方、モデルによって選択された最も有益な特徴の最上位の最近傍特徴の数を観察することができます。 各セクションでトレーニングされたモデルの上位 20 個の特徴を観察すると、\(10\;\upmu \hbox {m}\) セクションで特徴の近傍の平均数が増加していることがわかります (580 と比較して 630)。 、その差は統計的に有意ではありません。 どちらの結果も、「材料と方法」セクションの最近傍値を計算する仮想範囲に関する推論と、事前定義された範囲よりも近傍値の数を優先する必要があるという推論を裏付けています。

さまざまなモデルを使用した実験中に、層 III と層 VI の一部が、非常に短く、スライスの重要な部分を通って広がっていないにもかかわらず、層構造の方向に従うサブ層に分割される場合があることがわかりました。 開発された方法論を使用したさらなる調査により、皮質構造の副層化についてのより詳細な洞察が得られる可能性があります。

提案された方法は、非常に限られたトレーニング データセットを使用してセクション全体を一般化する能力を実証し、有望な結果を示し、他の脳にも応用できる可能性があることを示しました。 しかし、脳は複雑であるため、これらの結果が異なる脳間でどの程度一般化できるかを確実に実証するには、よりばらつきの大きい大量の組織学的データを使用したさらなる研究が必要です。 これにより、さまざまな脳領域、組織染色、切断面でのアプローチのさらなるテストも可能になります。 たとえば、スライス面の角度がニューロンの形状に影響を与える可能性がある斜めスライスでは、スライスがニューロンの列に対して垂直である場合、錐体ニューロンは三角形として表示されません。 この制限は、ニューロンの 3D 表現を使用することで克服できる可能性があります。

私たちは、細胞レベルから構築し、個々のニューロンの特徴またはニューロンの表現型解析に基づいてデータ駆動型のニューロンレベルの組織記述子を作成することによって、より大きな構造を推測する脳細胞構築学をモデル化するための新しい方法論を提案しました。 これは、主にピクセル データに基づいている今日の神経科学の他のアプローチとは対照的です。 組織学的画像内のピクセルの値の変化のみに依存するのとは対照的に、ニューロン間の関係というレンズを通して脳の構造を研究するピクセル単位からニューロン中心の解析への移行は、新しいパラダイムを伝えます。他の分野の手法を導入できるようになります。 ここでは、組織学的データが収集、検査、理解される方法の変化と、最初にニューロン表現を作成する必要があった表形式のデータを操作する機械学習手法の導入について言及します。 データ駆動型の手法にさらに依存することで、私たちのアプローチは人間に依存した介入や解釈の必要性を減らし、より客観的で再現可能な大規模な定量化を可能にします。 これらの設定により、皮質の微細構造の組織や神経病理の微妙な違いについての新たな洞察が可能になります。 さまざまな領域や発達段階における脳構造の新しくより良い記述と理解を可能にすることで、私たちの研究は完全に自動化されたハイスループットの客観的な調査への移行を促進し、利用可能なますます大量の組織学的データの処理を可能にします。今日、世界中の研究センターで。

提案された方法論を使用するシナリオは、特定の脳領域で実証され、3 人の専門家によって手動でラベル付けされた一連のデータを使用して検証されました。 私たちの方法論は、さまざまな染色や受容体マップなどの新しいニューロンの特徴を使用して簡単に拡張でき、グラフ ニューラル ネットワークなどの他の機械学習ベースの計算手法の使用を可能にするため、計算神経科学の分野での将来の研究イニシアチブが促進されます。

現在の研究中に生成されたデータセット、および/または現在の研究中に分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

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この出版物は、欧州地域開発基金、運営プログラム競争力および結束運営プログラム、助成契約番号 KK.01.1.1.01.0007、CoRE - Neuro および KK.01.1.1.01.0009、「DATACROSS」を通じて欧州連合の支援を受けました。 "; そしてカナダ第一研究卓越基金は、健康な生活のための健康な脳の取り組みに対してマギル大学に授与されました。 著者らは、ニューロンの標識化と有益な議論に対する尽力に対して、ザグレブ大学医学部クロアチア脳研究所 (CIBR) の Dora Sedmak 氏とマギル大学モントリオール神経研究所 (MNI) の Jennifer Novek 氏に感謝の意を表します。 。 論文を熟読し、建設的なフィードバックを提供してくださったマギル大学 MNI の Claude Lepage に心より感謝いたします。 著者らはこの論文をトミスラフ・リピッチの追悼に捧げます。

トミスラフ・リピッチさんが亡くなった。

公衆衛生学部「アンドリヤ・シュタンパル」、ザグレブ大学医学部、10000、ザグレブ、クロアチア

アンドリヤ・シュタイドゥハール

クロアチア脳研究所、ザグレブ大学医学部、10000、ザグレブ、クロアチア

アンドリヤ・シュタイドゥハール、ミロシュ・ユダシュ、ゴラン・セドマク

機械学習および知識表現研究所、ルーダー・ボシュコヴィッチ研究所、10000、ザグレブ、クロアチア

トミスラフ・リピッチ

ザグレブ大学電気工学およびコンピューティング学部、10000、ザグレブ、クロアチア

スヴェン・ロンチャリッチ

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として。 そして TL が論文を考案し、実験を実行しました。 SL と MJ が研究を開始し、監督しました。 MJ と GS はデータを提供し、実験を計画しました。 著者全員が協力して結果を分析し、解釈しました。 A.Š.、TL、GSが原稿を準備してくれました。 著者全員が原稿の最終版を修正し、検証しました。

アンドリヤ・シュタイドゥハールへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

シュプリンガー ネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

Štajduhar、A.、Lipić、T.、Lončarić、S. 他人間の皮質細胞構造のニューロン中心の分析のための解釈可能な機械学習アプローチ。 Sci Rep 13、5567 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-32154-x

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受信日: 2022 年 10 月 11 日

受理日: 2023 年 3 月 23 日

公開日: 2023 年 4 月 5 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-32154-x

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